Mesurer la mutation tumorale peut prédire le succès du traitement

Depuis que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le premier inhibiteur de point de contrôle, l’ipilimumab (Yervoy) ^®) en 2011 pour le traitement du cancer de la peau, ces immunothérapies ont bénéficié à des patients atteints de cancers de plus en plus variés. Motivés par le potentiel des médicaments, les cliniciens et les chercheurs explorent de nouvelles façons de mieux prédire quand un traitement pourrait être viable pour un plus grand nombre de cancers et de montrer de meilleurs résultats chez un pourcentage plus élevé de patients. L’une de ces mesures est ce que les chercheurs appellent le fardeau des mutations tumorales (TMB), qui est basé sur le nombre de mutations de l’ADN présentes dans la tumeur. Les scientifiques étudient des moyens de mesurer le taux métabolique de base comme indicateur potentiel de la réponse du cancer aux inhibiteurs de points de contrôle. « Le fardeau des mutations tumorales est un bon moyen d’identifier les tumeurs qui peuvent répondre à l’immunothérapie d’une manière qui permet au système immunitaire d’agir contre le cancer », explique Ashish Sangal, MD, oncologue médical à l’hôpital de Phoenix.

Le cancer se développe lorsque l’ADN à l’intérieur des cellules change ou mute, empêchant les cellules de fonctionner correctement. Dans de nombreux cas, ces mutations peuvent permettre aux cellules défectueuses de se multiplier et de croître, formant des tumeurs. Les scientifiques pensent que plus le nombre de mutations dans une tumeur est élevé, ou plus le taux métabolique basal est élevé, plus une ou plusieurs de ces mutations sont susceptibles de répondre à l’immunothérapie.

« Plus il y a de mutations, meilleure est la réponse. Par conséquent, plus le nombre de mutations est élevé, plus grandes sont les chances de bénéficier de l’utilisation de l’immunothérapie », explique Ashish Sangal, oncologue médical. Les médicaments d’immunothérapie sont conçus pour interrompre les signaux qui permettent aux cellules cancéreuses de se propager. Se cacher du système immunitaire. Les cellules cancéreuses envoient des signaux délicats aux récepteurs de protéines à la surface des cellules immunitaires, où elles passent par ce qu’on appelle des points de contrôle immunitaires. Sans ces points de contrôle, le système immunitaire pourrait attaquer les cellules saines. Deux critères principaux sont utilisés pour déterminer si un inhibiteur de point de contrôle peut fonctionner dans un cancer particulier :

• PD L1 est un récepteur souvent présent dans les cellules cancéreuses qui se lie au récepteur PD-1 dans les cellules immunitaires. Lorsque les deux récepteurs entrent en contact, la cellule cancéreuse peut envoyer un signal indiquant à la cellule immunitaire qu’il ne s’agit pas d’une menace, ce qui la pousse à partir et à rechercher d’autres menaces. Les inhibiteurs de point de contrôle interrompent ce signal, permettant aux cellules immunitaires de mieux reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses.
• L’instabilité des microsatellites (MSI) est une mutation génétique qui rend difficile la réparation de l’ADN d’une cellule, ce qui peut entraîner le type de croissance cellulaire incontrôlée qui provoque la formation et la croissance de nombreuses tumeurs. La recherche a montré que les tumeurs avec un MSI élevé peuvent mieux répondre aux inhibiteurs de point de contrôle. L’année dernière, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a franchi une étape cruciale en approuvant le médicament anticancéreux pembrolizumab (Keytruda). ^® ) pour le traitement des cancers à haute teneur en MSI. La première approbation d’un traitement contre le cancer n’était pas basée sur l’emplacement principal de la tumeur dans le corps, mais sur une caractéristique génétique spécifique trouvée dans l’ADN du cancer.

Donc, si les cliniciens ont déjà deux façons de mesurer le potentiel d’un inhibiteur de point de contrôle, pourquoi en auraient-ils besoin d’une autre ? Les chercheurs pensent que certains cancers qui ne sont pas actuellement traités avec des inhibiteurs de point de contrôle peuvent avoir un BMR élevé. De plus, les cellules immunitaires activées ne savent pas toujours quoi attaquer. La réponse immunitaire est déclenchée lorsque les cellules immunitaires détectent des molécules appelées antigènes. Les chercheurs pensent que les cellules cancéreuses dans les tumeurs avec un taux métabolique basal élevé peuvent contenir plus de nouveaux antigènes, les récepteurs des cellules cancéreuses qui peuvent attirer les cellules immunitaires.

Les chercheurs mènent plusieurs essais cliniques pour déterminer comment le TMB peut être utilisé pour prédire l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle et d’autres traitements contre le cancer. Les scientifiques travaillent également à développer des moyens fiables pour tester le nombre de mutations présentes dans le cancer et ce qui pourrait être considéré comme élevé par rapport au BMR. « À l’avenir, nous arrivons définitivement à un point où ces trois éléments (PD-L1, MSI, charge de mutation tumorale) seront utilisés pour aider à déterminer comment utiliser les immunothérapies et quels types de cancers peuvent répondre ou non », a déclaré le Dr .Sangal.