La misurazione della mutazione tumorale può predire il successo del trattamento

Da quando la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il primo inibitore del checkpoint, ipilimumab (Yervoy) ^®) nel 2011 per il trattamento del cancro della pelle, queste immunoterapie hanno giovato a pazienti con una crescente varietà di tumori. Motivati ​​dal potenziale dei farmaci, medici e ricercatori stanno esplorando nuovi modi per prevedere meglio quando un trattamento potrebbe essere fattibile per un maggior numero di tumori e per mostrare risultati migliori in una percentuale più alta di pazienti. Una di queste misure è ciò che i ricercatori chiamano carico di mutazione tumorale (TMB), che si basa sul numero di mutazioni del DNA presenti all’interno del tumore. Gli scienziati stanno studiando modi per misurare il metabolismo basale come potenziale indicatore della risposta del cancro agli inibitori del checkpoint. “Il carico di mutazioni tumorali è un buon modo per identificare i tumori che possono rispondere all’immunoterapia in un modo che consente al sistema immunitario di agire contro il cancro”, afferma Ashish Sangal, MD, oncologo medico presso il Phoenix Hospital.

Il cancro si sviluppa quando il DNA all’interno delle cellule cambia o muta, impedendo alle cellule di funzionare correttamente. In molti casi, queste mutazioni possono consentire alle cellule difettose di moltiplicarsi e crescere, formando tumori. Gli scienziati ritengono che maggiore è il numero di mutazioni in un tumore, o maggiore è il tasso metabolico basale, più è probabile che una o più di queste mutazioni rispondano all’immunoterapia.

“Più mutazioni, migliore è la risposta. Pertanto, maggiore è il numero di mutazioni, maggiori sono le possibilità di trarre beneficio dall’uso dell’immunoterapia”, afferma Ashish Sangal, oncologo medico. I farmaci immunoterapici sono progettati per interrompere i segnali che consentono alle cellule tumorali di diffondersi. Nascondersi dal sistema immunitario. Le cellule tumorali inviano segnali complicati ai recettori proteici sulla superficie delle cellule immunitarie, dove passano attraverso quelli che vengono chiamati checkpoint immunitari. Se non fosse per questi checkpoint, il sistema immunitario potrebbe attaccare le cellule sane. Due criteri principali vengono utilizzati per determinare se un inibitore del checkpoint può funzionare in un particolare tumore:

• PD L1 è un recettore che si trova spesso nelle cellule tumorali che si lega al recettore PD-1 nelle cellule immunitarie. Quando i due recettori entrano in contatto, la cellula cancerosa può inviare un segnale dicendo alla cellula immunitaria che non è una minaccia, facendo sì che la cellula immunitaria se ne vada e cerchi altre minacce. Gli inibitori del checkpoint interrompono questo segnale, consentendo alle cellule immunitarie di riconoscere e attaccare meglio le cellule tumorali.
• L’instabilità dei microsatelliti (MSI) è una mutazione genetica che rende difficile la riparazione del DNA di una cellula, il che può portare al tipo di crescita cellulare incontrollata che provoca la formazione e la crescita di molti tumori. La ricerca ha dimostrato che i tumori con un MSI elevato possono rispondere meglio agli inibitori del checkpoint. L’anno scorso, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha compiuto il passo cruciale approvando il farmaco antitumorale pembrolizumab (Keytruda). ^® ) per il trattamento dei tumori ad alto contenuto di MSI. La prima approvazione di un trattamento per il cancro non si basava sulla posizione primaria del tumore nel corpo, ma su una specifica caratteristica genetica trovata nel DNA del cancro.

Quindi, se i medici hanno già due modi per misurare il potenziale di un inibitore del checkpoint, perché dovrebbero averne bisogno di un altro? I ricercatori ritengono che alcuni tumori che non sono attualmente trattati con inibitori del checkpoint possano avere un BMR elevato. Inoltre, le cellule immunitarie attivate non sempre sanno cosa attaccare. La risposta immunitaria viene attivata quando le cellule immunitarie rilevano molecole chiamate antigeni. I ricercatori ritengono che le cellule tumorali nei tumori con un alto tasso metabolico basale possano contenere più nuovi antigeni, i recettori sulle cellule tumorali che possono attrarre le cellule immunitarie.

I ricercatori stanno conducendo numerosi studi clinici per determinare come il TMB possa essere utilizzato per prevedere l’efficacia degli inibitori del checkpoint e di altri trattamenti contro il cancro. Gli scienziati stanno anche lavorando per sviluppare metodi affidabili per testare quante mutazioni ci sono nel cancro e cosa potrebbe essere considerato elevato rispetto al BMR. “Andando avanti, stiamo decisamente arrivando a un punto in cui queste tre cose (PD-L1, MSI, carico di mutazioni tumorali) verranno utilizzate per aiutare a determinare come utilizzare le immunoterapie e quali tipi di cancro possono rispondere o meno”, afferma il dott. Sangal.