Come le cellule tumorali trovano il modo di resistere al trattamento

La resistenza al trattamento è devastante per i pazienti e frustrante per i medici, ed è molto comune in molti tipi di cancro. Un paziente può rispondere positivamente al trattamento per settimane, mesi o più di un anno, quindi sbattere contro un muro dove il trattamento non funziona più bene o il tumore ricomincia a crescere. “Inizialmente, il tumore è completamente scomparso”, afferma Arturo Loaiza-Bonilla, MD, MSEd, FACP, capo di oncologia medica e direttore medico della ricerca presso il nostro ospedale di Filadelfia. “Ma una volta che arrivi al nucleo delle cellule che non si muovono, saprai che quelle cellule sono resistenti e inizieranno a crescere. È molto frustrante”.

“Una volta che arrivi al nucleo delle cellule che non si muovono, saprai che quelle cellule sono resistenti e che inizieranno a crescere. È molto frustrante”. – Arturo Loaiza-Bonilla, MD, MSED, FACP

Un tumore può essere resistente al trattamento per molte ragioni. In alcuni casi, la composizione del tumore conteneva quasi sempre cellule tumorali resistenti, ma non è stata rilevata, nemmeno con test genomici o esami patologici. Ma in altri casi, il cancro si adatta sviluppando nuove mutazioni o riproducendo geni protettivi, come parte della sua storia naturale o come risposta al trattamento in corso.

Quando il cancro cambia il driver della mutazione

Immagina il Cancro come un autobus che sfreccia lungo la strada con alcuni ostacoli di fronte a te. Nel tempo, raccoglie nuove cellule lungo il percorso e trova il modo di fare rifornimento. “Hai un boom di conducenti che guida quell’autobus”, afferma Ashish Sangal, M.D., oncologo medico e direttore medico del CTCA. ^® Lung Cancer Center presso il nostro ospedale vicino a Phoenix. La mutazione guida è la caratteristica genetica dominante nelle cellule di questo tumore, consentendo loro di crescere. Identificando questo driver, i medici possono abbinare un farmaco antitumorale che prende di mira specifiche mutazioni. “Dobbiamo identificare l’autista e prendere di mira quell’autista. Col tempo perde il controllo, il gas si spegne e, a volte, l’autobus muore”. Altre volte, un passeggero subentra e un nuovo guidatore consente al tumore di sopravvivere e crescere. “È qui che il cancro si è adattato e devi provare qualcosa di nuovo”, afferma il dottor Sangal.

Quando le mutazioni sviluppano mutazioni

Le cellule sane si basano su diversi geni per aiutare a regolare la crescita e la divisione, incluso il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Ma quando questo gene muta, può causare una crescita cellulare incontrollata che provoca la formazione di tumori. Alcuni tumori con una mutazione dell’EGFR possono rispondere a farmaci terapeutici mirati come erlotinib (Tarceva ^® ), aftinib (Glotrif ^® ) o gefitinib (Iressa ^® ) per diversi mesi prima che si sviluppi resistenza. “Abbiamo assistito allo sviluppo di una seconda mutazione che protegge effettivamente la mutazione EGFR originale”, afferma il dottor Sangal. “Quindi, anche se continuiamo a prendere di mira il recettore primario, questa nuova mutazione lo blocca”. Questa mutazione può essere mirata con osimertinib (Tagrisso® ⁾ . “Questa è la commissione”, afferma il dottor Sangal, aggiungendo che questa mutazione può diventare resistente al trattamento nel tempo.

Quando il farmaco non raggiunge mai le cellule tumorali.

I ricercatori stanno imparando di più sulle proteine ​​note come trasportatori di farmaci e sugli enzimi che trasportano i farmaci dentro e fuori le cellule. Un importante trasportatore specifico è una sostanza chiamata glicoproteina P (P-gp), descritta in un articolo pubblicato dal National Cancer Institute come un “condotto dei rifiuti che pompa rifiuti, particelle estranee e tossine dalle cellule”. La P-gp ha lo scopo di proteggere le cellule dalle tossine, ma i ricercatori hanno anche determinato che i farmaci chemioterapici considerati killer cellulari possono essere eliminati. La P-gp è un membro della famiglia del gene della resistenza multifarmaco (MDR). In un processo chiamato amplificazione genica, i ricercatori ritengono che alcune cellule tumorali possano produrre centinaia di geni MDR che sopraffanno i trattamenti farmacologici e ne impediscono il funzionamento. Alcuni ricercatori ritengono che lo sviluppo di farmaci che inibiscono la P-gp possa consentire alle terapie di rimanere all’interno delle cellule più a lungo, dando loro più tempo per lavorare.

Clinici e ricercatori stanno coraggiosamente cercando nuovi modi per combattere la resistenza del cancro ai farmaci terapeutici. La ricerca in corso sta esaminando potenziali nuovi trattamenti progettati per colpire i tratti genetici che i farmaci attuali non hanno ancora preso di mira. Le combinazioni di farmaci hanno dimostrato di essere un’altra opzione per attaccare più bersagli contemporaneamente o consecutivamente. “Attacchiamo il cancro da molti lati diversi”, afferma il dottor Sangal. “È qui che entrano in gioco gli studi clinici. Trattiamo il cancro con ciò che abbiamo, ma cosa possiamo aggiungere a questo trattamento per ottenere i migliori risultati?”