Comment les cellules cancéreuses trouvent des moyens de résister au traitement

La résistance au traitement est dévastatrice pour les patients et frustrante pour les cliniciens, et elle est très courante dans de nombreux types de cancers. Un patient peut répondre positivement au traitement pendant des semaines, des mois ou plus d’un an, puis se heurter à un mur où le traitement ne fonctionne plus bien ou la tumeur recommence à se développer. «Au départ, la tumeur a complètement disparu», explique Arturo Loaiza-Bonilla, MD, MSEd, FACP, chef du service d’oncologie médicale et directeur médical de la recherche à notre hôpital de Philadelphie. « Mais une fois que vous aurez atteint le noyau de cellules qui ne bougent pas, vous saurez que ces cellules sont résistantes et qu’elles vont commencer à se développer. C’est très frustrant. »

« Une fois que vous arrivez au noyau de cellules qui ne bougent pas, vous saurez que ces cellules sont résistantes et qu’elles vont commencer à se développer. C’est très frustrant. » – Arturo Loaiza-Bonilla, MD, MSED, FACP

Une tumeur peut être résistante au traitement pour de nombreuses raisons. Dans certains cas, la composition tumorale contenait presque toujours des cellules tumorales résistantes, mais cela n’a pas été détecté, même avec des tests génomiques ou un examen pathologique. Mais dans d’autres cas, le cancer s’adapte en développant de nouvelles mutations ou en reproduisant des gènes protecteurs, soit dans le cadre de son histoire naturelle, soit en réponse à un traitement en cours.

Quand le cancer change le moteur de la mutation

Imaginez Cancer comme un bus roulant à toute vitesse sur la route avec des obstacles devant vous. Au fil du temps, il collecte de nouvelles cellules en cours de route et trouve des moyens de faire le plein. « Vous avez un boom de chauffeurs au volant de ce bus », déclare Ashish Sangal, M.D., oncologue médical et directeur médical du CTCA. ^® Lung Cancer Center dans notre hôpital près de Phoenix. La mutation motrice est la caractéristique génétique dominante dans les cellules de cette tumeur, leur permettant de se développer. En identifiant ce moteur, les médecins peuvent associer un médicament anticancéreux qui cible des mutations spécifiques. « Nous devons identifier le conducteur et cibler ce conducteur. Au fil du temps, il perd le contrôle, le gaz s’éteint et parfois le bus meurt. » D’autres fois, un passager prend le relais et un nouveau conducteur permet à la tumeur de survivre et de se développer. « C’est là que le cancer s’est adapté et qu’il faut essayer quelque chose de nouveau », explique le Dr Sangal.

Quand les mutations développent des mutations

Les cellules saines dépendent de plusieurs gènes pour aider à réguler la croissance et la division, y compris le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Mais lorsque ce gène mute, il peut provoquer une croissance cellulaire incontrôlée qui provoque la formation de tumeurs. Certains cancers porteurs d’une mutation de l’EGFR peuvent répondre à des médicaments de thérapie ciblée tels que l’erlotinib (Tarceva ^® ), l’aftinib (Glotrif ^® ) ou le gefitinib (Iressa ^® ) pendant plusieurs mois avant que la résistance ne se développe. « Nous avons vu le développement d’une deuxième mutation qui protège réellement la mutation EGFR d’origine », explique le Dr Sangal. « Donc, même si nous continuons à cibler le récepteur primaire, cette nouvelle mutation le bloque. » Cette mutation peut être ciblée par l’osimertinib (Tagrisso® ⁾ . « C’est la commission », explique le Dr Sangal, ajoutant que cette mutation peut devenir résistante au traitement avec le temps.

Quand le médicament n’atteint jamais les cellules cancéreuses.

Les chercheurs en apprennent davantage sur les protéines connues sous le nom de transporteurs de médicaments et sur les enzymes qui transportent les médicaments dans et hors des cellules. Un transporteur spécifique important est une substance appelée glycoprotéine P (P-gp), décrite dans un article publié par le National Cancer Institute comme un « conduit d’ordures qui pompe les déchets, les particules étrangères et les toxines hors des cellules ». La P-gp est destinée à protéger les cellules des toxines, mais les chercheurs ont également déterminé que les médicaments de chimiothérapie qui sont considérés comme des tueurs cellulaires peuvent être éliminés. La P-gp fait partie de la famille des gènes de résistance multidrogue (MDR). Dans un processus appelé amplification génique, les chercheurs pensent que certaines cellules cancéreuses peuvent produire des centaines de gènes MDR qui submergent les traitements médicamenteux et les empêchent de fonctionner. Certains chercheurs pensent que le développement de médicaments qui inhibent la P-gp peut permettre aux thérapies de rester plus longtemps à l’intérieur des cellules, leur donnant ainsi plus de temps pour agir.

Les cliniciens et les chercheurs recherchent courageusement de nouvelles façons de lutter contre la résistance du cancer aux médicaments thérapeutiques. Les recherches en cours portent sur de nouveaux traitements potentiels conçus pour cibler des traits génétiques que les médicaments actuels n’ont pas encore ciblés. Les combinaisons de médicaments se sont avérées être une autre option pour attaquer plusieurs cibles simultanément ou consécutivement. « Nous attaquons le cancer de plusieurs côtés », explique le Dr Sangal. « C’est là qu’interviennent les essais cliniques. Nous traitons le cancer avec ce que nous avons, mais que pouvons-nous ajouter à ce traitement pour obtenir les meilleurs résultats ? »