Cómo las células cancerosas encuentran formas de resistir el tratamiento

La resistencia al tratamiento es devastadora para los pacientes y frustrante para los médicos, y es muy común en muchos tipos de cáncer. Un paciente puede responder positivamente al tratamiento durante semanas, meses o más de un año, y luego chocar contra una pared donde el tratamiento ya no funciona bien o el tumor comienza a crecer nuevamente. “Inicialmente, el tumor desapareció por completo”, dice Arturo Loaiza-Bonilla, MD, MSEd, FACP, jefe de oncología médica y director médico de investigación en nuestro hospital de Filadelfia. «Pero una vez que llegue al núcleo de las células que no se mueven, sabrá que esas células son resistentes y comenzarán a crecer. Es muy frustrante».

«Una vez que llegas al núcleo de las células que no se mueven, sabrás que esas células son resistentes y que van a comenzar a crecer. Es muy frustrante». – Arturo Loaiza-Bonilla, MD, MSED, FACP

Un tumor puede ser resistente al tratamiento por muchas razones. En algunos casos, la composición del tumor casi siempre contenía células tumorales resistentes, pero no se detectó, incluso con pruebas genómicas o examen patológico. Pero en otros casos, el cáncer se adapta desarrollando nuevas mutaciones o reproduciendo genes protectores, ya sea como parte de su historia natural o como respuesta al tratamiento en curso.

Cuando el cáncer cambia el motor de la mutación

Imagine a Cáncer como un autobús que avanza a toda velocidad por la carretera con algunos obstáculos frente a usted. Con el tiempo, recolecta nuevas células en el camino y encuentra formas de reabastecerse. “Tienes un boom de conductores conduciendo ese autobús”, dice Ashish Sangal, M.D., oncólogo médico y director médico de CTCA. ^® Lung Cancer Center en nuestro hospital cerca de Phoenix. La mutación conductora es la característica genética dominante en las células de este tumor, lo que les permite crecer. Al identificar este impulsor, los médicos pueden encontrar un fármaco contra el cáncer que se dirija a mutaciones específicas. «Tenemos que identificar al conductor y apuntar a ese conductor. Con el tiempo, pierde el control, se va la gasolina y, a veces, el autobús muere». Otras veces, un pasajero toma el relevo y un nuevo conductor permite que el tumor sobreviva y crezca. «Aquí es donde el cáncer se ha adaptado y tienes que probar algo nuevo», dice el Dr. Sangal.

Cuando las mutaciones desarrollan mutaciones

Las células sanas dependen de varios genes para ayudar a regular el crecimiento y la división, incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Pero cuando este gen muta, puede provocar un crecimiento celular descontrolado que provoque la formación de tumores. Algunos cánceres con una mutación de EGFR pueden responder a medicamentos de terapia dirigida como erlotinib (Tarceva ^® ), aftinib (Glotrif ^® ) o gefitinib (Iressa ^® ) durante varios meses antes de que se desarrolle la resistencia. «Hemos visto el desarrollo de una segunda mutación que en realidad protege la mutación EGFR original», dice el Dr. Sangal. «Entonces, incluso si seguimos apuntando al receptor primario, esta nueva mutación lo bloquea». Esta mutación puede tratarse con osimertinib (Tagrisso® ⁾ . «Esa es la comisión», dice el Dr. Sangal, y agrega que esta mutación puede volverse resistente al tratamiento con el tiempo.

Cuando el fármaco nunca llega a las células cancerosas.

Los investigadores están aprendiendo más sobre las proteínas conocidas como transportadores de fármacos y las enzimas que transportan los fármacos dentro y fuera de las células. Un transportador específico importante es una sustancia llamada glicoproteína P (P-gp), descrita en un artículo publicado por el Instituto Nacional del Cáncer como un «conducto de basura que bombea desechos, partículas extrañas y toxinas fuera de las células». La gp-P está destinada a proteger las células de las toxinas, pero los investigadores también determinaron que los medicamentos de quimioterapia que se consideran asesinos de células pueden eliminarse. P-gp es un miembro de la familia de genes de resistencia a múltiples fármacos (MDR). En un proceso llamado amplificación de genes, los investigadores creen que algunas células cancerosas pueden producir cientos de genes MDR que abruman los tratamientos farmacológicos y evitan que funcionen. Algunos investigadores creen que el desarrollo de medicamentos que inhiben la P-gp puede permitir que las terapias permanezcan dentro de las células durante más tiempo, dándoles más tiempo para actuar.

Los médicos e investigadores están buscando valientemente nuevas formas de combatir la resistencia del cáncer a los medicamentos terapéuticos. La investigación en curso está analizando nuevos tratamientos potenciales diseñados para tratar rasgos genéticos que los medicamentos actuales aún no han abordado. Las combinaciones de fármacos han demostrado ser otra opción para atacar múltiples objetivos de forma simultánea o consecutiva. «Atacamos el cáncer desde muchos lados diferentes», dice el Dr. Sangal. «Aquí es donde entran los ensayos clínicos. Tratamos el cáncer con lo que tenemos, pero ¿qué podemos agregar a este tratamiento para obtener los mejores resultados?»