Medir la mutación tumoral puede predecir el éxito del tratamiento

Desde que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el primer inhibidor de puntos de control, ipilimumab (Yervoy) ^®) en 2011 para el tratamiento del cáncer de piel, estas inmunoterapias han beneficiado a pacientes con una variedad cada vez mayor de cánceres. Motivados por el potencial de los medicamentos, los médicos y los investigadores están explorando nuevas formas de predecir mejor cuándo un tratamiento podría ser viable para más tipos de cáncer y mostrar mejores resultados en un mayor porcentaje de pacientes. Una de esas medidas es lo que los investigadores llaman carga de mutación tumoral (TMB), que se basa en la cantidad de mutaciones de ADN presentes en el tumor. Los científicos están investigando formas de medir la tasa metabólica basal como un indicador potencial de la respuesta del cáncer a los inhibidores de puntos de control. “La carga de mutación tumoral es una buena manera de identificar tumores que pueden responder a la inmunoterapia de una manera que permita que el sistema inmunitario actúe contra el cáncer”, dice Ashish Sangal, MD, oncólogo médico en Phoenix Hospital.

El cáncer se desarrolla cuando el ADN dentro de las células cambia o muta, impidiendo que las células funcionen correctamente. En muchos casos, estas mutaciones pueden permitir que las células defectuosas se multipliquen y crezcan, formando tumores. Los científicos creen que cuanto mayor sea el número de mutaciones en un tumor, o cuanto mayor sea la tasa metabólica basal, es más probable que una o más de estas mutaciones respondan a la inmunoterapia.

«Cuantas más mutaciones, mejor será la respuesta. Por lo tanto, cuanto mayor sea el número de mutaciones, mayores serán las posibilidades de beneficiarse del uso de la inmunoterapia», dice Ashish Sangal, médico oncólogo. Los medicamentos de inmunoterapia están diseñados para interrumpir las señales que permiten que las células cancerosas se propaguen. Escondiéndose del sistema inmunológico. Las células cancerosas envían señales engañosas a los receptores de proteínas en la superficie de las células inmunitarias, donde pasan a través de lo que se conoce como puntos de control inmunitarios. Si no fuera por estos puntos de control, el sistema inmunitario podría atacar a las células sanas. Se utilizan dos criterios principales para determinar si un inhibidor de puntos de control puede funcionar en un cáncer en particular:

• PD L1 es un receptor que se encuentra a menudo en las células cancerosas y que se une al receptor PD-1 en las células inmunitarias. Cuando los dos receptores entran en contacto, la célula cancerosa puede enviar una señal que le dice a la célula inmunitaria que no es una amenaza, lo que hace que la célula inmunitaria se vaya y busque otras amenazas. Los inhibidores de puntos de control interrumpen esta señal, lo que permite que las células inmunitarias reconozcan y ataquen mejor a las células cancerosas.
• La inestabilidad de microsatélites (MSI) es una mutación genética que dificulta que el ADN de una célula se repare a sí mismo, lo que puede conducir al tipo de crecimiento celular descontrolado que hace que se formen y crezcan muchos tumores. Las investigaciones han demostrado que los tumores con un MSI alto pueden responder mejor a los inhibidores de puntos de control. El año pasado, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) dio el paso crucial al aprobar el medicamento contra el cáncer pembrolizumab (Keytruda). ^® ) para el tratamiento de cánceres con un alto contenido de MSI. La primera aprobación de un tratamiento para el cáncer no se basó en la ubicación principal del tumor en el cuerpo, sino en una característica genética específica que se encuentra en el ADN del cáncer.

Entonces, si los médicos ya tienen dos formas de medir el potencial de un inhibidor de puntos de control, ¿por qué necesitarían otra? Los investigadores creen que algunos cánceres que actualmente no se tratan con inhibidores de puntos de control pueden tener un BMR elevado. Además, las células inmunitarias activadas no siempre saben qué atacar. La respuesta inmunitaria se desencadena cuando las células inmunitarias detectan moléculas llamadas antígenos. Los investigadores creen que las células cancerosas en tumores con una tasa metabólica basal alta pueden contener más antígenos nuevos, los receptores en las células cancerosas que pueden atraer células inmunitarias.

Los investigadores están realizando múltiples ensayos clínicos para determinar cómo se puede utilizar TMB para predecir la eficacia de los inhibidores de puntos de control y otros tratamientos contra el cáncer. Los científicos también están trabajando para desarrollar formas confiables de evaluar cuántas mutaciones hay en el cáncer y qué podría considerarse elevada en comparación con la BMR. «En el futuro, definitivamente estamos llegando a un punto en el que estas tres cosas (PD-L1, MSI, carga de mutación tumoral) se usarán para ayudar a determinar cómo usar las inmunoterapias y qué tipos de cánceres pueden responder o no», dice el Dr. Sangal.