قد يتنبأ قياس تحور الورم بنجاح العلاج

منذ أن وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على أول عقار مثبط لنقاط التفتيش ipilimumab (Yervoy)^®) في عام 2011 لعلاج سرطان الجلد ، استفاد من هذه العلاجات المناعية المرضى الذين يعانون من مجموعة متنوعة متزايدة من السرطانات. بدافع من إمكانات الأدوية ، يستكشف الأطباء والباحثون طرقًا جديدة للتنبؤ بشكل أفضل بالوقت الذي قد يكون فيه علاجًا قابلاً للتطبيق لمزيد من السرطانات وإظهار نتائج أفضل في نسبة مئوية أعلى من المرضى. إحدى أدوات القياس هذه هي ما يسميه الباحثون عبء طفرة الورم (TMB) ، والذي يعتمد على عدد طفرات الحمض النووي الموجودة داخل الورم. يبحث العلماء في طرق لقياس معدل الأيض الأساسي باعتباره مؤشرًا محتملاً لاستجابة السرطان لمثبطات نقاط التفتيش. “عبء طفرة الورم هو وسيلة جيدة لتحديد الأورام التي قد تستجيب للعلاج المناعي بطريقة تسمح للجهاز المناعي بالعمل ضد السرطان” ، كما يقول أشيش سانغال ، طبيب الأورام الطبي في مستشفى فينيكس.

يتطور السرطان عندما يتغير أو يتحول الحمض النووي داخل الخلايا ، مما يمنع الخلايا من العمل بشكل صحيح. في كثير من الحالات ، يمكن لهذه الطفرات أن تسمح للخلايا المعيبة بالتكاثر والنمو ، وتشكل الأورام. يعتقد العلماء أنه كلما زاد عدد الطفرات في الورم ، أو كلما ارتفع معدل الأيض الأساسي ، زادت احتمالية استجابة واحدة أو أكثر من هذه الطفرات للعلاج المناعي.

“كلما زاد عدد الطفرات ، كانت الإجابة أفضل. لذلك ، كلما زاد عدد الطفرات ، زادت فرص الاستفادة من استخدام العلاج المناعي ، “حسب قول أشيش سانغال ، طبيب الأورام الطبي. صممت أدوية العلاج المناعي لمقاطعة الإشارات التي تسمح للخلايا السرطانية بالانتشار. الاختباء من جهاز المناعة النظام. ترسل الخلايا السرطانية إشارات خادعة إلى مستقبلات البروتين الموجودة على سطح الخلايا المناعية ، حيث تمر عبر ما يسمى بنقاط التفتيش المناعية. لولا نقاط التفتيش هذه ، يمكن لجهاز المناعة مهاجمة الخلايا السليمة. يتم استخدام معيارين رئيسيين لتحديد ما إذا كان أحد مثبطات نقاط التفتيش يمكن أن يعمل في سرطان معين:

• PD L1 هو مستقبل موجود غالبًا في الخلايا السرطانية التي ترتبط بمستقبل PD-1 في الخلايا المناعية. عندما يتلامس المستقبلان ، يمكن للخلية السرطانية إرسال إشارة تخبر الخلية المناعية بأنها ليست تهديدًا ، مما يتسبب في ترك الخلية المناعية والبحث عن تهديدات أخرى. تعمل مثبطات نقاط التفتيش على مقاطعة هذه الإشارة ، مما يسمح للخلايا المناعية بالتعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها بشكل أفضل.
• عدم استقرار الأقمار الصناعية الصغيرة (MSI) هي طفرة جينية تجعل من الصعب على الحمض النووي للخلية إصلاح نفسها ، مما قد يؤدي إلى نوع من نمو الخلايا غير المنضبط الذي يتسبب في تكوين العديد من الأورام ونموها. أظهرت الأبحاث أن الأورام التي تحتوي على MSI عالية قد تستجيب بشكل أفضل لمثبطات نقاط التفتيش. في العام الماضي ، اتخذت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الخطوة الحاسمة بالموافقة على عقار السرطان بيمبروليزوماب (Keytruda).^®) لعلاج السرطانات التي تحتوي على نسبة عالية من MSI. كانت الموافقة الأولى على علاج للسرطان لا يعتمد على الموقع الأساسي للورم في الجسم ، ولكن على سمة وراثية محددة موجودة في الحمض النووي للسرطان.

لذا إذا كان لدى الأطباء بالفعل طريقتان لقياس إمكانات مثبط نقاط التفتيش ، فلماذا يحتاجون إلى طريقة أخرى؟ يعتقد الباحثون أن بعض السرطانات التي لا يتم علاجها حاليًا بمثبطات نقاط التفتيش قد يكون لها معدل استقلاب أساسي مرتفع. أيضًا ، لا تعرف الخلايا المناعية المنشطة دائمًا ما يجب مهاجمته. يتم تشغيل الاستجابة المناعية عندما تكتشف الخلايا المناعية جزيئات تسمى المستضدات. يعتقد الباحثون أن الخلايا السرطانية في الأورام ذات معدل الأيض الأساسي المرتفع قد تحتوي على المزيد من المستضدات الجديدة ، وهي المستقبلات الموجودة في الخلايا السرطانية التي يمكنها جذب الخلايا المناعية.

يجري الباحثون تجارب إكلينيكية متعددة لتحديد كيفية استخدام TMB للتنبؤ بفعالية مثبطات نقاط التفتيش وعلاجات السرطان الأخرى. يعمل العلماء أيضًا على تطوير طرق موثوقة لاختبار عدد الطفرات الموجودة في السرطان وما يمكن اعتباره مرتفعًا في مقابل معدل الأيض الأساسي BMR. يقول الدكتور سانغال: “للمضي قدمًا ، نحن بالتأكيد نصل إلى نقطة حيث سيتم استخدام هذه الأشياء الثلاثة (PD-L1 و MSI وحمل طفرة الورم) للمساعدة في تحديد كيفية استخدام العلاجات المناعية وأنواع السرطان التي يمكنها الإجابة أم لا . الرد.”