Wie Krebszellen Wege finden, sich einer Behandlung zu widersetzen

Behandlungsresistenz ist für Patienten verheerend und für Ärzte frustrierend und bei vielen Krebsarten sehr verbreitet. Ein Patient kann wochen-, monate- oder über ein Jahr lang positiv auf die Behandlung ansprechen und dann gegen eine Wand stoßen, an der die Behandlung nicht mehr gut funktioniert oder der Tumor wieder zu wachsen beginnt. „Anfangs ist der Tumor vollständig verschwunden“, sagt Arturo Loaiza-Bonilla, MD, MSEd, FACP, Chefarzt der medizinischen Onkologie und medizinischer Direktor der Forschung an unserem Krankenhaus in Philadelphia. „Aber wenn man erst einmal den Zellkern von Zellen erreicht hat, die sich nicht bewegen, wissen Sie, dass diese Zellen resistent sind und anfangen zu wachsen. Es ist sehr frustrierend.“

„Sobald Sie den Zellkern von Zellen erreicht haben, die sich nicht bewegen, wissen Sie, dass diese Zellen resistent sind und anfangen zu wachsen. Es ist sehr frustrierend.“ – Arturo Loaiza-Bonilla, MD, MSED, FACP

Ein Tumor kann aus vielen Gründen therapieresistent sein. In einigen Fällen enthielt die Tumorzusammensetzung fast immer resistente Tumorzellen, die jedoch selbst bei genomischen Tests oder pathologischen Untersuchungen nicht nachgewiesen wurden. In anderen Fällen passt sich der Krebs jedoch an, indem er neue Mutationen entwickelt oder schützende Gene reproduziert, entweder als Teil seiner natürlichen Geschichte oder als Reaktion auf eine laufende Behandlung.

Wenn Krebs den Mutationstreiber verändert

Stellen Sie sich Krebs als einen Bus vor, der mit einigen Hindernissen vor Ihnen die Straße entlang rast. Im Laufe der Zeit sammelt es neue Zellen auf dem Weg und findet Wege zum Auftanken. „Sie haben einen Fahrerboom, der diesen Bus fährt“, sagt Ashish Sangal, M.D., ein medizinischer Onkologe und medizinischer Direktor des CTCA. ^® Lungenkrebszentrum in unserem Krankenhaus in der Nähe von Phoenix. Die treibende Mutation ist das dominierende genetische Merkmal in den Zellen dieses Tumors, das ihnen das Wachstum ermöglicht. Durch die Identifizierung dieses Treibers können Ärzte ein Krebsmedikament finden, das auf bestimmte Mutationen abzielt. „Wir müssen den Fahrer identifizieren und ihn anvisieren. Mit der Zeit verliert er die Kontrolle, das Gas geht aus und manchmal stirbt der Bus.“ In anderen Fällen übernimmt ein Passagier die Führung und ein neuer Fahrer lässt den Tumor überleben und wachsen. „Hier hat sich der Krebs angepasst und man muss etwas Neues ausprobieren“, sagt Dr. Sangal.

Wenn Mutationen Mutationen entwickeln

Gesunde Zellen sind auf mehrere Gene angewiesen, um Wachstum und Teilung zu regulieren, einschließlich des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). Wenn dieses Gen jedoch mutiert, kann es zu unkontrolliertem Zellwachstum kommen, das zur Bildung von Tumoren führt. Einige Krebsarten mit einer EGFR-Mutation können mehrere Monate lang auf gezielte Therapiemedikamente wie Erlotinib (Tarceva ^® ), Aftinib (Glotrif ^® ) oder Gefitinib (Iressa ^{® ) ansprechen, bevor sich eine Resistenz entwickelt.} „Wir haben die Entwicklung einer zweiten Mutation gesehen, die die ursprüngliche EGFR-Mutation tatsächlich schützt“, sagt Dr. Sangal. „Selbst wenn wir also weiterhin auf den Primärrezeptor abzielen, blockiert diese neue Mutation ihn.“ Diese Mutation kann mit Osimertinib (Tagrisso® ⁾ gezielt werden . „Das ist der Auftrag“, sagt Dr. Sangal und fügt hinzu, dass diese Mutation mit der Zeit resistent gegen die Behandlung werden kann.

Wenn das Medikament die Krebszellen nie erreicht.

Forscher erfahren mehr über Proteine, die als Wirkstofftransporter bekannt sind, und über die Enzyme, die Wirkstoffe in und aus Zellen transportieren. Ein wichtiger spezifischer Transporter ist eine Substanz namens P-Glykoprotein (P-gp), die in einem vom National Cancer Institute veröffentlichten Artikel als „Müllgang, der Abfall, Fremdpartikel und Toxine aus den Zellen pumpt“ beschrieben wird. P-gp soll Zellen vor Toxinen schützen, aber die Forscher stellten auch fest, dass Chemotherapeutika, die als Zellkiller gelten, eliminiert werden können. P-gp ist ein Mitglied der Multidrug Resistance (MDR)-Genfamilie. In einem als Genamplifikation bezeichneten Prozess glauben Forscher, dass einige Krebszellen Hunderte von MDR-Genen produzieren können, die medikamentöse Behandlungen überfordern und ihre Arbeit verhindern. Einige Forscher glauben, dass die Entwicklung von Medikamenten, die P-gp hemmen, dazu führen kann, dass Therapien länger in den Zellen verbleiben, was ihnen mehr Zeit gibt, zu wirken.

Kliniker und Forscher suchen mutig nach neuen Wegen, um Krebsresistenzen gegen therapeutische Medikamente zu bekämpfen. Die laufende Forschung untersucht potenzielle neue Behandlungen, die auf genetische Merkmale abzielen, auf die aktuelle Medikamente noch nicht abzielen. Wirkstoffkombinationen haben sich als eine weitere Möglichkeit erwiesen, mehrere Ziele gleichzeitig oder nacheinander anzugreifen. „Wir greifen Krebs von vielen verschiedenen Seiten an“, sagt Dr. Sangal. „Hier kommen klinische Studien ins Spiel. Wir behandeln Krebs mit dem, was wir haben, aber was können wir dieser Behandlung hinzufügen, um die besten Ergebnisse zu erzielen?“