Die Messung der Tumormutation kann den Behandlungserfolg vorhersagen

Seit die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den ersten Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab (Yervoy) zugelassen hat ^®) im Jahr 2011 zur Behandlung von Hautkrebs, haben diese Immuntherapien Patienten mit einer zunehmenden Vielfalt von Krebsarten geholfen. Motiviert durch das Potenzial von Medikamenten suchen Kliniker und Forscher nach neuen Wegen, um besser vorhersagen zu können, wann eine Behandlung bei mehr Krebsarten durchführbar sein könnte, und um bei einem höheren Prozentsatz der Patienten bessere Ergebnisse zu erzielen. Ein solches Maß ist die sogenannte Tumormutationslast (TMB), die auf der Anzahl der im Tumor vorhandenen DNA-Mutationen basiert. Wissenschaftler untersuchen Möglichkeiten, den Grundumsatz als möglichen Indikator für die Krebsreaktion auf Checkpoint-Inhibitoren zu messen. „Die Belastung durch Tumormutationen ist ein guter Weg, um Tumore zu identifizieren, die auf eine Immuntherapie so ansprechen, dass das Immunsystem gegen Krebs vorgehen kann“, sagt Ashish Sangal, MD, ein medizinischer Onkologe am Phoenix Hospital.

Krebs entsteht, wenn sich die DNA im Inneren von Zellen verändert oder mutiert, wodurch die Zellen daran gehindert werden, richtig zu funktionieren. In vielen Fällen können diese Mutationen dazu führen, dass sich die defekten Zellen vermehren und wachsen und Tumore bilden. Wissenschaftler gehen davon aus, dass je höher die Zahl der Mutationen in einem Tumor oder je höher der Grundumsatz ist, desto wahrscheinlicher eine oder mehrere dieser Mutationen auf eine Immuntherapie ansprechen.

„Je mehr Mutationen, desto besser die Antwort. Je höher die Anzahl der Mutationen, desto höher die Chancen, von der Immuntherapie zu profitieren“, sagt Ashish Sangal, medizinischer Onkologe. Immuntherapeutika sollen die Signale unterbrechen, die die Ausbreitung von Krebszellen ermöglichen. Verstecken vor dem Immunsystem. Krebszellen senden knifflige Signale an Proteinrezeptoren auf der Oberfläche von Immunzellen, wo sie sogenannte Immun-Checkpoints passieren. Ohne diese Kontrollpunkte könnte das Immunsystem gesunde Zellen angreifen. Zwei Hauptkriterien werden verwendet, um zu bestimmen, ob ein Checkpoint-Inhibitor bei einer bestimmten Krebserkrankung wirken kann:

• PD L1 ist ein Rezeptor, der häufig in Krebszellen vorkommt und an den PD-1-Rezeptor in Immunzellen bindet. Wenn die beiden Rezeptoren in Kontakt kommen, kann die Krebszelle ein Signal senden, das der Immunzelle mitteilt, dass sie keine Bedrohung darstellt, was dazu führt, dass die Immunzelle sich verlässt und nach anderen Bedrohungen sucht. Checkpoint-Inhibitoren unterbrechen dieses Signal, sodass Immunzellen Krebszellen besser erkennen und angreifen können.
• Die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist eine genetische Mutation, die es der DNA einer Zelle erschwert, sich selbst zu reparieren, was zu der Art von unkontrolliertem Zellwachstum führen kann, die viele Tumore zur Bildung und zum Wachstum führt. Untersuchungen haben gezeigt, dass Tumore mit einem hohen MSI möglicherweise besser auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. Im vergangenen Jahr hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) mit der Zulassung des Krebsmedikaments Pembrolizumab (Keytruda) den entscheidenden Schritt getan. ^® ) zur Behandlung von Krebserkrankungen mit hohem MSI-Gehalt. Die erste Zulassung einer Krebsbehandlung basierte nicht auf der primären Lokalisation des Tumors im Körper, sondern auf einem spezifischen genetischen Merkmal, das in der DNA des Krebses gefunden wurde.

Wenn Ärzte also bereits zwei Möglichkeiten haben, das Potenzial eines Checkpoint-Inhibitors zu messen, warum sollten sie dann noch eine andere brauchen? Forscher glauben, dass einige Krebsarten, die derzeit nicht mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, einen erhöhten BMR aufweisen können. Außerdem wissen aktivierte Immunzellen nicht immer, was sie angreifen sollen. Die Immunantwort wird ausgelöst, wenn Immunzellen als Antigene bezeichnete Moleküle erkennen. Forscher glauben, dass Krebszellen in Tumoren mit einem hohen Grundumsatz möglicherweise mehr neue Antigene enthalten, die Rezeptoren auf Krebszellen, die Immunzellen anlocken können.

Forscher führen mehrere klinische Studien durch, um festzustellen, wie TMB verwendet werden kann, um die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren und anderen Krebsbehandlungen vorherzusagen. Wissenschaftler arbeiten auch daran, zuverlässige Methoden zu entwickeln, um zu testen, wie viele Mutationen es bei Krebs gibt und was im Vergleich zum BMR als erhöht angesehen werden könnte. „In Zukunft kommen wir definitiv an einen Punkt, an dem diese drei Dinge (PD-L1, MSI, Tumormutationslast) verwendet werden, um zu bestimmen, wie Immuntherapien eingesetzt werden und welche Krebsarten darauf reagieren können oder nicht“, sagt Dr … Sangal.